Послеоперационный период

Мониторинг гликемического статуса пациента в послеоперационный период производился каждые 30 минут в течение первых 4 часов после оперативного вмешательства, далее – каждые 2–4 часа до стабилизации уровня глюкозы в крови. Осуществлялось постепенное (в течение двух суток) снижение суммарной дозы декстрозы и глюкагона вплоть до полной их отмены.
Зачастую для поддержания эугликемического статуса пациентов с инсулиномой приходится применять кортикостероиды. В рассматриваемом случае удалось избежать применения данной группы препаратов.
Резекция поджелудочной железы – крайне инвазивное и болезненное вмешательство, часто сопровождающееся послеоперационным панкреатитом. Данный случай не стал исключением.

Симптоматическая терапия включала применение следующих препаратов 1 4 5:

• фентанил, лидокаин и кетамин в качестве мультимодальной анальгезии;
• маропитант (антиэметик);
• омепразол (ингибитор протонной помпы).

Пациент был выписан на амбулаторное лечение спустя 5 дней.
При контроле уровня глюкозы (в домашних условиях с соблюдением дробного кормления) отклонений от нормы выявлено не было. По результатам гистопатологического исследования был подтвержден предварительный диагноз «инсулинома».
На момент написания статьи (60 дней после операции) пациент жив, ведет привычный образ жизни, проявления каких-либо клинических симптомов не отмечается.

Лечение инсулиномы у собак, кошек и хорьков

Инсулинома, или функциональная бета-клеточная опухоль, происходит из островковых клеток эндокринной доли поджелудочной железы. Инсулинома встречается у собак, кошек и хорьков. Хотя клетки инсулиномы вырабатывают разнообразные полипептиды, обследованию подлежат многие пациенты с инсулиномой из-за клинических признаков, связанных с гиперинсулинизмом (инсулиновой комой).

Инсулинома встречается у собак в возрасте от 3,5 до 15 лет, но чаще всего отмечается от 8 до 12 лет. Здесь бывают представлены разнообразные породы, заболевание может возникать у любой чистопородной собаки или помеси. У кошек инсулинома встречается редко. Авторам известно всего четыре случая; возраст этих кошек был от 12 до 17 лет, и три из них были сиамскими. Инсулинома является распространенным заболеванием домашних хорьков. Средний возраст хорьков с инсулиномой за последние два года был 5 лет, и возрастной диапазон составлял от 2 до 7 лет. Среди собак не отмечается предрасположенности у представителей разного пола, а у хорьков мужские особи болеют чаще женских.

Клинические признаки

У животных с инсулиномой клинические признаки вызываются гиперинсулинизмом, который ведет к гипогликемии. В ответ на низкую концентрацию глюкозы в крови происходит выделение эпинефрина, глюкагона, кортизола и гормона роста. У клинически здоровых животных эти гормоны в сочетании с уменьшением концентрации инсулина в крови помогают предотвратить развитие опасно низкой концентрации глюкозы в крови. У животных с инсулиномой данная опухоль продолжает выделять инсулин, и уровень глюкозы в крови продолжает падать.

Собаки с инсулиномой подлежат обследованию по поводу следующих клинических признаков:

1. проявления нейрогипогликемии в результате лишения центральной нервной системы глюкозы,
2. адренергические проявления, вызываемые эпинефрином,
3. сочетание предыдущих двух. Наиболее распространенной жалобой для собак с инсулиномой являются припадки.

В числе других симптомов — коллапс, сонливость, слабость, атаксия, умственная отсталость, мышечная фасцикуляция (непроизвольные сокращения отдельных пучков мышечных волокон), дрожь и нервозность. Аналогичные признаки отмечаются у кошек с инсулиномой.

У хорьков с инсулиномой также чаще всего наблюдаются признаки слабости и сонливости, сравнительно редко встречаются припадки. Гиперсаливация является клиническим признаком, связанным с инсулиномой у хорьков, но не отмеченным у собак. Причины этого признака неизвестны, но гиперсаливация у хорьков может быть проявлением тошноты.

Диагностика

Первым шагом при диагностике инсулиномы является распознавание клинических признаков, связанных с гипогликемией. Концентрация глюкозы в плазме крови, равная 40 мг/дл и менее, является подтверждением того, что данные признаки вызваны гипогликемией. Если введение глюкозы облегчает клинические признаки, налицо триада Уиппла (то есть клинические признаки гипогликемии, низкое содержание глюкозы в плазме крови и исчезновение признаков при введении глюкозы). Триада Уиппла, характеризующаяся пониженным содержанием глюкозы в крови с возникновением натощак приступов гиперинсулинизма, может наблюдаться у животных с гипогликемией по любой причине и не свидетельствует о наличии инсулиномы. Другими причинами гипогликемии у взрослых животных могут быть внепанкреатическая опухоль, тяжелая дисфункция печени, токсемия при беременности, сепсис, передозировка инсулина, гипокортицизм, голодание, малабсорбция, бета-клеточная гиперплазия и гипогликемия у охотничьих собак. Многие из приведенных видов дифференциальной диагностики можно быстро исключить во время первоначального изучения истории болезни и физического обследования. После исключения вышеуказанных заболеваний у взрослого пациента с клиническими признаками гипогликемии следует серьезно подумать о возможности инсулиномы.

Гиперинсулинизм лучше всего поддается диагностике путем одновременной интерпретации концентраций инсулина и глюкозы в сыворотке крови. Если врач при первоначальном обследовании животного с признаками гипогликемии подозревает наличие гиперинсулинизма, в это время можно взять пробу сыворотки крови на анализ. При попытке документального подтверждения гиперинсулинизма в более поздние сроки нужно взять пробы на анализ после голодания, когда концентрация глюкозы в крови составляет менее 60 мг/дл. Необходимо, чтобы пациентам с предполагаемым гиперинсулинизмом проводили голодание под наблюдением врача, чтобы он мог вмешаться при появлении признаков гипогликемии. Пробы для определения количества глюкозы в крови надо держать во фтористом натрии. Также важно провести радиоиммуноанализ указанных проб. Относительные диапазоны различны для разных лабораторий и видов животных.

Большая концентрация инсулина у любого животного с побочной гипогликемией соответствует гиперинсулинизму. Если у пациента с гипогликемией концентрация инсулина находился в пределах относительного диапазона, нужно снова повторить анализ натощак, при том что у животного получены два последовательных показания содержания глюкозы в крови, равные 60 мг/дл и менее.

Основное медицинское исследование (полный анализ крови, биохимический анализ сыворотки крови и анализ мочи) обычно не выявляет наличия нарушений, и рентгенография грудной клетки также не способствует правильной диагностике (у животных с инсулиномой не отмечены грудные метастазы). Ультразвуковая эхография брюшной полости изредка помогает распознать панкреатические массы у собак, кошек и хорьков с инсулиномой. Эта процедура помогает пациентам с невысокой концентрацией инсулина в сыворотке крови в период гипогликемии. С помощью ультразвуковой эхографии брюшной полости также можно обнаружить брюшные метастазы и исключить опухоли как причину гипогликемии.
Хотя гиперинсулинизм может подтвердиться с помощью клинических патологических анализов, необходимо проведение гистологического исследования для постановки точного диагноза инсулиномы. Всем пациентам с гиперинсулинизмом рекомендуется провести диагностическую лапаротомию, если владелец хочет продолжать лечение инсулиномы.

Лечение

Неотложное лечение
Все пациенты с тяжелыми неврологическими признаками гипогликемии подлежат неотложному лечению с помощью внутривенного введения декстрозы (D-глюкозы) с дозировкой 1-2 мл/кг 50%-ного раствора. При нормальной реакции животного следует подумать о постоянном внутривенном введении жидкостей с 5%-ным раствором декстрозы.
Некоторые врачи предпочитают разводить начальную дозу в 5%-ном растворе декстрозы или стерильной воды для получения 20%-ного раствора перед инъекцией и таким образом уменьшить осмотическое давление вводимого раствора.

Владельцев, наблюдающих у животных приступы гипогликемии, надо научить втирать раствор сахара (кукурузный сироп) в десны животных. У многих животных реакция наступает сразу же. Владельцев следует предупредить, чтобы они не клали руки в пасть животным во время приступа и не поили сладким раствором животное, находящееся без сознания.

Если пациент реагирует на внутривенное или пероральное введение глюкозы, в этом случае его следует кормить в несколько приемов небольшими порциями пищи с высоким содержанием протеина и обеспечить ему возможный покой. Если владелец замечает у животного слабость, он может предупредить приступ гипогликемии с помощью пищи.

Продолжительная гипогликемия может вызвать точечный ламинарный и псевдоламинарный некроз коры головного мозга, что приводит к приобретенным нарушениям, связанным с приступами. Некоторым животным после гипогликемических приступов в течение долгого времени могут потребоваться противосудорожные препараты.

В неотложных случаях упорные приступы, несмотря на коррекцию гипогликемии, происходят вследствие церебральной гипоксии и отека. В этом случае надо назначать глюкокортикоиды, маннит или и то и другое вместе. Помогут справиться с приступами диазепам и фенобарбитал. Врач также должен иметь в виду, что причиной приступов может быть другое заболевание, кроме гипогликемии.

Поглощение глюкозы клетками сопровождается внутриклеточным переносом калия. Нужно следить за концентрацией калия в сыворотке крови у животных, получающих декстрозу и другие растворы (например, 16 мЭкв КС1/л раствора). Это особенно важно для животных, которые не в состоянии принимать пищу.

Хирургическое вмешательство
Хирургическое вмешательство является альтернативным методом первоначального лечения животных с инсулиномой. Диагностическая лапаротомия помогает подтвердить диагноз, определить стадию заболевания и удалить неопластическую ткань. Следует удалить все опознанные панкреатические узелки и провести резекцию метастатических поражений. По возможности массы следует удалить с помощью частичной панкреатэктомии. После частичной панкреатэктомии собаки живут дольше, чем после нодулэктомии. Независимо от того, видны или нет метастатические поражения, для определения стадии заболевания рекомендуется провести биопсию печени и брыжеечных лимфатических узлов.

Бывает трудно определить местонахождение панкреатического узелка. Необходимо провести тщательную пальпацию всей поджелудочной железы и визуализацию печени и брыжеечных лимфатических узлов. Для улучшения видимости инсулиномы предлагаются внутривенные введения метиленового синего, но данная процедура не прошла оценки в большом исследовании, и метиленового синего способен вызывать тяжелую гемолитическую анемию с тельцами Хайнца. Интраоперационная ультразвуковая эхография безопасна, но точность этого метода зависит от опыта врача, проводящего данную процедуру.

Если узелок не удается распознать во время операции, из поджелудочной железы, печени и брыжеечных лимфатических узлов нужно взять препараты для биопсии. У собак инсулинома с одинаковой частотой развивается внутри правой и левой долей поджелудочной железы, и в ее массе больше всего распространены скрытые узелки. Поэтому не следует наугад удалять панкреатическую ткань.

В литературе были описаны случаи с инсулиномами у четырех кошек, у которых узелки обнаруживались во время операции. У одной из этих кошек клинические признаки возобновились через 6 дней после операции, что говорит о существовании скрытых узелков. Вторая кошка, у которой была очень большая опухоль, умерла сразу же после операции. У каждой из двух оставшихся кошек имелся один узелок, который был обнаружен и удален.

У хорьков чаще встречаются многочисленные панкреатические узелки, чем отдельные. Скрытая инсулинома редко встречается у хорьков. Для всех видов животных рекомендуется полная диагностическая лапаротомия брюшной полости, но особенно она важна для хорьков. У хорьков, подвергшихся лапаротомии по поводу инсулиномы, часто обнаруживается непанкреатическая неоплазия. Наиболее часто встречаются опухоли надпочечников.

Перед анестезией и операцией необходимо стабилизировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови. Лучшими методами для достижения этого являются частое питание или постоянные внутривенные введения раствора декстрозы (5%-ного и более высокой концентрации), или и то и другое. Если эти методы не приносят успеха, следует применить более интенсивное медикаментозное лечение (см. раздел по медикаментозному лечению).

Необходимо следить за концентрацией глюкозы в сыворотке крови во время операции и после нее. Воздействие на инсулиному во время операции может усилить выделение инсулина из одной или нескольких опухолей. Анестезия способна замаскировать признаки нейрогипогликемии, и поэтому единственным способом предупреждения тяжелой гипогликемии является внимательное наблюдение за пациентом и по мере необходимости введение декстрозы. Во время воздействия хирурга на поджелудочную железу и метастатические поражения концентрация глюкозы в крови должна измеряться через каждые 10-20 минут. Поскольку пациенту могут понадобиться несколько растворов декстрозы различной концентрации во время операции и в послеоперационный период, будет благоразумно подготовить такие растворы в небольших количествах и иметь их под рукой.

После операции концентрацию глюкозы в крови нужно проверять в течение первых 3-4 часов через каждые 30-60 минут, а затем через каждые 2-4 часа до тех пор, пока она не стабилизируется и не будет подобран раствор декстрозы нужной концентрации. После операции у пациента может возникнуть гипергликемия, и при этом помогут внутривенные введения без декстрозы.

У собак наиболее распространенным послеоперационным осложнением является панкреатит. Во время операции с поджелудочной железой нужно обращаться осторожно, и при выполнении частичной панкреатэктомии хирург должен обращать особое внимание на сохранение кровоснабжения поджелудочной железы. Внутривенное введение растворов (например, лактатного раствора Рингера с 5%-ной декстрозой) до, во время и после операции поможет добиться правильного кровоснабжения поджелудочной железы. Собак не следует кормить и поить в течение 36-48 часов после операции и дольше при явных клинических признаках панкреатита. На второй или третий день после операции можно начать давать небольшое количество воды и мягкой пищи.

У некоторых животных высокая концентрация в крови инсулина, выделяемого опухолью, подавляет функцию здоровых бета-клеток, что приводит к гипергликемии. По мере возвращения функций бета-клеток послеоперационная гипергликемия проходит. Если требуется лечение инсулином, врач и владелец животного должны иметь в виду, что в конечном итоге здоровые бета-клетки или рецидивирующие клетки опухоли могут вырабатывать эндогенный инсулин. Владелец должен измерять содержание глюкозы в моче несколько раз в неделю, а содержание глюкозы в сыворотке крови следует проверять по крайней мере раз в месяц во избежание ятрогенного гипогликемического кризиса.

Послеоперационный панкреатит и послеоперационная гипергликемия являются редкими осложнениями у хорьков. Хорьков можно кормить через 24 часа после операции. Частота послеоперационных осложнений у кошек после операции инсулиномы неизвестна. Описанный выше консервативный послеоперационный уход также рекомендуется и для кошек.

Если у пациента, ранее подвергшегося операции по поводу инсулиномы, начинают появляться признаки гипогликемии, можно попытаться сделать вторую операцию или провести медикаментозное лечение. Если можно снова удалить всю видимую опухоль, у животного может не быть симптомов еще в течение нескольких месяцев. Очевидно, что для тех хорьков, у которых первый бессимптомный интервал продлился несколько месяцев, будет благоприятна вторая операция.

Медикаментозное лечение Химиотерапия
Специальное противоопухолевое лечение применяется для тех животных, у которых нельзя произвести резекцию всей опухоли, а также у тех, которым раньше была сделана операция и теперь у них снова наблюдаются признаки гипогликемии. Химиотерапию следует применять лишь для пациентов с подтвержденным гистологическим диагнозом инсулиомы.

Стрептозотоцин (Заносар, Pharmacia&Upjohn, Kalamazoo, МГ) является химиотерапевтическим препаратом, который избирательно разрушает бета-клетки поджелудочной железы. При изолированном применении этот препарат вызывает у собак тяжелую острую почечную недостаточность, но его можно с безопасностью применять при интенсивном диурезе с помощью физиологического раствора. Обычный физиологический раствор следует вводить при норме 18-20 мл/кг/час в течение 7-8 часов. Стрептозотоцин назначается в физиологическом растворе более 4-5 часов внутривенно при дозировке 500 мг/м2. Противорвотные средства, такие как буторфанол (Торбуджесик, FortDodgeLaboratories, FortDodge, Iowa),следует назначать по окончании 7-часового периода. Следует соблюдать осторожность, чтобы у собаки после лечения не наступила дегидратация. Настоятельно рекомендуется проводить инфузионную терапию, если у собаки рвота или она мало пьет.

Стрептозотоцин следует применять для собак с известными метастатическими заболеваниями или с клиническими признаками гипогликемии. Степень реакции у собак на лечение стрептозотоцином равняется 30%. Продолжительность реакции различна и может быть кратковременной.

У авторов нет данных о применении стрептозотоцина у кошек или хорьков с инсулиномой. Необходимо дальнейшее исследование данного препарата для всех видов животных.
Аллоксан (ResearchOrganics, Cleveland, ОН) является еще одним препаратом, который оказывает прямое токсическое действие на бета-клетки. Он может вызывать тубулярный некроз почки, и его следует назначать только в сочетании с усиленной инфузионной терапией. Внутривенное введение 65 мг/кг одного лишь этого препарата помогло на несколько месяцев справиться с гипогликемией у четырех из восьми собак, однако у всех этих собак все равно возник рецидив гипогликемии (FeldmanandNelson, 1996). Токсичность, вызываемая применением аллоксана, включает тубулярный некроз почки с последующей почечной недостаточностью, острый респираторный дистресс-синдром, сопровождающийся отеком легких и печеночным некрозом.

По имеющимся данным, доксорубицин (Адриамицин, Pharmacia&Upjohn, Kalamazoo, МГ) без сочетания с другими препаратами эффективно помог нескольким пациентам из числа людей с инсулиномой. Данный препарат обычно применяется в ветеринарной онкологии, но его эффективность против инсулиномы неизвестна. Его обычно хорошо переносят собаки, кошки и хорьки, и поэтому его следует применять либо изолированно, либо в сочетании с другими препаратами при лечении инсулиномы. Допустимая доза доксорубицина для собак составляет 30 мг/м2 внутривенно каждые 2-3 недели. Для кошек и хорьков рекомендуется 1 мг/кг внутривенно каждые 3 недели. В настоящее время доксорубицин является единственным из рассмотренных здесь препаратов, который безопасен для кошек и хорьков, и поэтому будет разумно провести дальнейшее исследование этого средства на животных.

Есть данные, что сочетания стрептозотоцина с доксорубицином и стрептозотоцина с фторурацилом также применяются при лечении больных людей с инсулиномой. Учитывая агрессивный характер данного заболевания у животных, необходимы дальнейшие исследования данного препарата на животных.

Симптоматическая терапия
Симптоматическая терапия рекомендуется для животных с признаками гипогликемии, которые ранее перенесли операцию или владельцы которых отказались от нее.
Диета животных с инсулиномой должна быть богата протеинами, жирами и сложными углеводами. Надо избегать простых сахаров, часто содержащихся в полужидких кормах для домашних животных. Собак следует кормить небольшими порциями три раза в день. Кошкам и хорькам можно предоставлять свободный доступ к корму, если у них нет ожирения.

Если частые кормления больше не помогают устранить клинические признаки, рекомендуются глюкокортикоиды. Эти препараты подавляют поглощение глюкозы в периферических тканях и стимулируют гликогенолиз. Преднизон (или преднизолон) начинают давать по 0,25 мг/кг перорально два раза в день. Дозировку можно постепенно увеличивать по необходимости, чтобы контролировать клинические признаки, или уменьшать, если начальная доза позволяет бороться с заболеванием. Врач должен быть в курсе того, что доза, равная
1,1 мг/кг два раза в день и выше, считается иммунодепрессирующей.

Диазоксид (Проглицем, BakerNortonPharmaceuticals, Miami, FL)является недиуретическим бензотиадиазидом, понижающим выделение инсулина; он способствует глюконеогенезу и гликогенолизу и подавляет поглощение клетками глюкозы. Диазоксид в настоящее время имеется в продаже в таблетках и в жидком виде. Рекомендованная начальная доза составляет 5 мг/кг перорально два раза в день. Как и с преднизоном, дозировку можно по необходимости увеличить, чтобы контролировать клинические признаки. Максимальная рекомендованная доза равна 30 мг/кг перорально два раза в день.

Наиболее распространенными побочными эффектами диазоксида являются отсутствие аппетита, рвота и диарея. Этих симптомов можно избежать, если давать лекарства с пищей. Хорьки с отвращением воспринимают суспензию диазоксида, но поскольку нужно дать лишь малый объем лекарства, владельцам обычно удается это сделать. Другими значительными побочными эффектами диазоксида являются гипергликемия, подавление деятельности костного мозга и задержка натрия. Из-за опасности задержки в организме натрия и жидкости пациентам с заболеваниями сердца данный препарат следует назначать с осторожностью. Диазоксид усваивается печенью, и поэтому у пациентов с нарушением функции печени побочные эффекты будут возникать при более низких дозах, чем у здоровых животных.

Диуретики на основе тиазида усиливают действие диазоксида. Гидрохлоротиазид при дозировке 1,0-4,0 мг/кг один раз в день можно применять в сочетании с диазоксидом для пациентов, на которых не действует прием одного диазоксида или у которых прогрессируют клинические признаки, несмотря на другие виды лечения.

Соматостатин является полипептидным гормоном, подавляющим выделение инсулина, глюкагона, гастрина, секретина и мотилина. Октреотид ацетат (Сандостатин, SandozPharmaceuticals, EastHanover, NJ)представляет из себя аналог соматостатина длительного действия, который может применяться при лечении пациентов с инсулиномой.

Данных по использованию октреотида ацетата в ветеринарной медицине недостаточно. Согласно имеющейся информации, из восьми собак с инсулиномой, которые были невосприимчивы к другим видам лечения, у шести собак наблюдалось улучшение клинического состояния. Из этого числа у трех было отмечено понижение концентрации инсулина в сыворотке крови. У одной собаки наблюдался приобретенный сахарный диабет с отсутствием других значительных побочных эффектов. Насколько нам известно, нет опубликованных данных по применению октреотида ацетата для лечения хорьков и кошек с инсулиномой. Авторы использовали октреотид ацетат при лечении одного хорька, который не реагировал на другие виды терапии, после чего у него наблюдалось улучшение клинического состояния. Рекомендованная дозировка составляет 1-2 мкг/кг п/к 2-3 раза в день. Данный препарат дорогостоящий, но это не имеет решающего значения, поскольку для хорьков требуется лишь очень небольшое его количество.

В настоящее время невозможно предугадать, какие пациенты будут реагировать на октреотид ацетат. Он считается безопасным, и владелец может применять его в домашних условиях. Это надо иметь в виду при лечении животных с инсулиномой, которые не восприимчивы или не переносят традиционное медикаментозное или хирургическое лечение.
Другие препараты, применяемые с переменным успехом для лечения инсулиномы у людей, включают L-аспарагиназу, фенитоин, пропранолол и блокаторы кальциевых каналов. Однако ни один из указанных препаратов не был изучен в ветеринарной медицине, поэтому их следует применять только в случае, если не помогли другие лечебные средства.

Прогноз

Кратковременный прогноз для собак с инсулиномой хороший, хотя многие умирают от этого заболевания. Средний срок жизни для собак с инсулиномой после операции составляет примерно 1 год. В одном исследовании собаки, которым была произведена полная резекция всей видимой опухоли посредством частичной панкреатэктомии, жили в среднем 17,9 месяца (в диапазоне от 3 до 51 месяца). Для прогноза важное значение имеет стадия заболевания. Лишь 20% собак с мета-статическим заболеванием живут более одного года. Прогноз для собак, которых лечат медикаментозными средствами, неизвестен. В одном исследовании, в котором собак с метастатическим заболеванием при отсутствии резекции лечили диазоксидом, средний срок жизни был равен примерно 8 месяцам. Даже у собак, у которых невозможно удалить всю опухоль, циторедукция позволит сократить частоту и тяжесть случаев гипогликемии.
Прогноз для кошек с инсулиномой нельзя определить точно. Две кошки из четырех, описанных в литературе и подвергшихся хирургической операции, умерли во время нее. У одной из кошек в течение 7 месяцев после операции не было клинических признаков, а у другой они вернулись через 10 месяцев после операции. Последняя кошка прожила еще 8 месяцев, пока ее лечили преднизоном. В этот период продолжали возникать скачкообразные приступы.

Как и у собак, очевидно, что для большинства хорьков с инсулиномой подходит операция или сочетание операционного и медикаментозного лечения. Согласно имеющимся данным, средний срок жизни после операции у хорьков с инсулиномой равнялся от 15,8 до 17 месяцев, а средний промежуток без симптомов после операции был равен 7,9-10,6 месяца. Хорьки, которым не делали операцию или у которых после нее вернулись клинические признаки, могут прожить несколько месяцев на медикаментозном лечении, но клинические признаки у них редко проходят полностью.